Η κατοίκηση της ευρύτερης περιοχής των Κυργίων εντοπίζεται σύμφωνα με αρχαιολογικά δεδομένα στην προϊστορική περίοδο. Στον κάμπο των Κυργίων εντοπίστηκαν αρχαιολογικές θέσεις στον Άνω Σταύλο και στις Λεύκες Καλαμώνα, 500 μ. δυτικά του Καλαμώνα και 2,5 χλμ. βορειοδυτικά του χωριού. Σε τρεις από αυτές τις θέσεις βρέθηκε νεολιθική κεραμική, σε δύο κεραμική Εποχής Χαλκού, σε τρεις κεραμική Εποχής Σιδήρου και σε όλες τις θέσεις όστρακα ιστορικών χρόνων.
Η κατοίκηση στην περιοχή των Κυργίων συνεχίστηκε και κατά την κλασική και την ελληνιστική περίοδο. Στην περιοχή ανάμεσα στην Αδριανή και την Αγορά περισυλλέχθηκε κορινθιακή κεραμική του τρίτου τέταρτου του 6ου π.Χ. αιώνα και στην Αγορά εντοπίστηκε ελληνιστικός οικισμός.
Στην περιοχή του κάμπου ανάμεσα στα Κύργια και τον Καλαμώνα αποκαλύφθηκε το 1980 νεκροταφείο ελληνιστικών χρόνων και από δύο συλημένους κιβωτιόσχημους τάφους συγκεντρώθηκαν θραύσματα από χρυσό στεφάνι. Επίσης, στα υψώματα της Αγοράς Πλαγιά και Ξεροβούνι εντοπίστηκαν οχυρώσεις.
Μετά τη μάχη των Φιλίππων το 42 π.Χ. μικρές κοινότητες (vici) ιδρύθηκαν από Ρωμαίους στρατιώτες στην Ανατολική Μακεδονία και στη ρωμαϊκή αποικία των Φιλίππων υπαγόταν και η κώμη των Κυργίων.
Η ανεύρεση αρχιτεκτονικών μελών, σαρκοφάγων, λατινικών επιγραφών (στο Βαθυχώρι): [r(es) p]ublica col(onia) Iul(ia) Aug(usta) P[hilippensia)]…sub curatione…q(uaestoris) / pr(o) pr(aetore) et cur[atoris r(ei) p(ublicae) Phil(ippensis)], ενεπίγραφης επιτύμβιας πλάκας (κοντά στα Κύργια): T(itus) Flavius / T(iti) f(ilius) Vol(tinia) / dec(urio P[hilip](pensium) / Flavia Macr[i] / na filia, ενός ρωμαϊκού βωμού (κοντά στα Κύργια) με την επιγραφή: Abrocomae / Caesi Victori[s] Niger actor, μαρτυρούν την ύπαρξη ρωμαϊκής κώμης στην περιοχή κατά το 2ο μ.Χ. αιώνα.
Επίσης, κοντά στις Πηγές Βοϊράνης, ανάμεσα στον Άγιο Αθανάσιο και το Κεφαλάρι, εντοπίστηκαν τμήματα κτιρίων, επιγραφές και κομμάτια σαρκοφάγων που μαρτυρούν ότι υπήρξε και στη θέση εκείνη ρωμαϊκή κώμη.
Στο Ζυγάκτη ή το μικρό Ιορδάνη, που πηγάζει από τις Πηγές Βοϊράνης, βαφτίστηκε η πρώτη χριστιανή στην Ευρώπη, η Λυδία, στο σημερινό ομώνυμο χωριό.
Τα Κύργια κατά την αρχαιότητα πιθανόν ονομάζονταν Κρίφλα (τοποθετείται στους πέντε πυρήνες που αποτέλεσαν αργότερα το συνοικισμό των Κυργίων) και κατά την Τουρκοκρατία Κιρ, λέξη που σημαίνει ξηρός τόπος.
Η τούρκικη ονομασία του χωριού διατηρήθηκε από τους Έλληνες και μετά την ανταλλαγή των πληθυσμών, επειδή τα καπνά της περιοχής ήταν γνωστά με την ονομασία kir-basma.
Στους 17 εκτεταμένους μαχαλάδες (οικισμούς) των Κυργίων: Μπουτζάκ ή Τεκερλί ή Μαμουτλί (Βαθύσπηλο), Ντουρακλί (Τραχεία), Χιμετλί (Αγάπη), Κασαπλί ή Ουζούν-αλάρ (Υψηλόν), Οργαντζή (Κύργια), Αραπλί (Βαθυχώρι), Ντισμετλί (Πηγάδια), Πάζαρλαρ (Αγορά), Καβακλί (Αίγειρος), Δεμιρτζόγιαννη (Περιστεριά), Γιαστόργιαννη (Πολύπετρο), Κέτσιλικ (Μεσοκόρυφο), Ασά-μαχαλά (Ευρύπεδο), Ασά-Μπαγλάρ (Ξηρόχωμα) και στους εγκαταλελειμμένους οικισμούς Βεράκϊοι, Μπόραλικ και Κούρτσιλερ, ζούσαν μόνον Τούρκοι. Οι διατηρημένοι σήμερα παραδοσιακοί οικισμοί είναι αυτοί της Αγοράς, της Περιστεριάς και των Κυργίων.
Γύρω στο 1880 εγκαταστάθηκαν στα Κύργια Έλληνες μικροέμποροι, μπακάληδες και φουρνάρηδες από την Ήπειρο. Επειδή τα Κύργια είχαν συμπαγή τουρκικό πληθυσμό, οι 10 περίπου Έλληνες των Κυργίων μετέβαιναν για να εκκλησιαστούν στο Δοξάτο, στην Αδριανή ή στη Χωριστή.
Το 1912 οι λιγοστοί Έλληνες ακούγοντας φήμες ότι ελληνικά στρατεύματα αποβιβάστηκαν στην Καβάλα, ύψωσαν την ελληνική σημαία, αλλά οι Βούλγαροι τους κυνήγησαν στα βουνά και αφού συνέλαβαν τους Δημήτριο Λούπα, Ζήση Μπακόπουλο και Δημήτριο Γαϊτάνο τους εκτέλεσαν.
Αργότερα στο σημείο της εκτέλεσης οι αδελφοί Κωτούλα θα ανεγείρουν το Μνήμα Κωτούλα, στη μνήμη των συμπατριωτών τους. Με την ανταλλαγή των πληθυσμών στα Κύργια, όπου διέμεναν πλέον 5-6 οικογένειες Ηπειρωτών, εγκαταστάθηκαν Έλληνες πρόσφυγες από την Ανατολική Θράκη (Αδριανούπολη, Μακρά Γέφυρα, Σαράντα Εκκλησιές), τον Πόντο (Κερασούντα, Σαμψούντα, Τραπεζούντα), τη Μικρά Ασία (Δαρδανέλια, Ικόνιο, Καισάρεια, Καππαδοκία, Νίγδη, Πριήνη, Προύσα, Σμύρνη, Σώκια) και το 1924 εγκατέλειψαν τα Κύργια οι 3.500 περίπου Τούρκοι κάτοικοί τους.
Οι πρώτες εκκλησίες που λειτούργησαν στους οικισμούς των Κυργίων ήταν: ο Άγιος Δημήτριος στα Κύργια, ο Άγιος Γεώργιος στην Αγάπη, ο Άγιος Νικόλαος στο Βαθυχώρι, ο Ευαγγελισμός της Θεοτόκου στο Βαθύσπηλο και η Γέννηση της Θεοτόκου στο Ευρύπεδο.
Στην περιοχή των Κυργίων χτίστηκαν αργότερα ναοί: η Αγία Τριάδα και οι Άγιοι Γεώργιος και Δημήτριος στα Κύργια, ο Άγιος Γεώργιος στο Κεφαλάρι, και εξωκλήσια: η Ζωοδόχος Πηγή (Μοναστηράκι) και η Αγία Παρασκευή στα Κύργια, ο Άγιος Ιωάννης ο Πρόδρομος στο Βαθύσπηλο, ο Άγιος Παντελεήμων στα Πηγάδια, οι Άγιοι Ταξιάρχες στην Αγάπη, ο Άγιος Γεώργιος στις Πηγές Βοϊράνης και οι Άγιοι Κωνσταντίνος και Ελένη, τα Εισόδια της Θεοτόκου, ο Προφήτης Ηλίας και ο Άγιος Νικόλαος στην αρχαία ακρόπολη του Κεφαλαρίου.
Μετά τον Απρίλιο του 1941 και την εισβολή των Γερμανών και στη συνέχεια των Βουλγάρων άρχισε η Κατοχή και στην περιοχή της Δράμας. Οι Έλληνες της περιοχής μας προσπάθησαν να αντισταθούν στους διωγμούς των Βουλγάρων και οργάνωσαν ένοπλη εξέγερση.
Σημαντικό ρόλο στην προετοιμασία της Εξέγερσης της Δράμας το Σεπτέμβριο του 1941 έπαιξε η κομματική οργάνωση του Κομμουνιστικού Κόμματος Ελλάδας στα Κύργια, την οποία επισκεπτόταν συχνά ο ηγέτης των ανταρτών Παντελής Χαμαλίδης.
Η τοπική οργάνωση των Κυργίων είχε γραμματέα τον τσαγκάρη Αργύρη Κρόκο, αδελφό του γραμματέα του Περιφερειακής Επιτροπής Καβάλας του Κομμουνιστικού Κόμματος Ελλάδας Θεόκλητου Κρόκου.
Κάτοικοι των Κυργίων είχαν κινητοποιηθεί ήδη από τις πρώτες ημέρες της Κατοχής για τη συγκρότηση ένοπλης ομάδας και από τον Ιούλιο του 1941 είχαν ανέβει οι πρώτοι αντάρτες στη θέση Τσίμπλα. Η επιλογή των Κυργίων δεν ήταν τυχαία. Στα Κύργια υπήρχε προπολεμικά σημαντική οργάνωση της κομμουνιστικής νεολαίας (αχτίδα) με υπεύθυνο τον Ατματζίδη και μετά από τη μεταξική δικτατορία, οπότε δέχτηκε ισχυρό πλήγμα, αναδιοργανώθηκε μετά τον Απρίλιο του 1941.
Επίσης, τα Κύργια βρίσκονταν πολύ κοντά στις βάσεις των ανταρτών στο βουνό και το αντάρτικο κρησφύγετο στην περιοχή των Κυργίων αποτέλεσε το σημείο συνάντησης του Μακεδονικού Γραφείου της Θεσσαλονίκης, της κομματικής οργάνωσης της Δράμας και της κομματικής οργάνωσης της Καβάλας.
Στις 10 το βράδυ της 28ης Σεπτεμβρίου 1941 αντάρτες του Τσαλ Νταγ με επικεφαλής τον Στάθη Σπαθάρα έφτασαν στα Κύργια και αφού συναντήθηκαν με τον Αργύρη Κρόκο και τους ένοπλους κατοίκους που είχαν επικεφαλής τον έφεδρο ανθυπολοχαγό Ηρακλή Μελετιάδη, επιτέθηκαν κατά του αστυνομικού καταστήματος και σκότωσαν έναν Βούλγαρο αστυνομικό και τον Έλληνα διερμηνέα της Κοινότητας στο σπίτι του.
Από το ταμείο της Κοινότητας Κυργίων ο αντάρτες προμηθεύτηκαν χρήματα, δύο γραφομηχανές και ρούχα, κατέστρεψαν τα αρχεία και την επόμενη ημέρα πήραν προϊόντα και αποθηκευμένα τρόφιμα. Ο Βούλγαρος πρόεδρος της Κοινότητας, ένας χωροφύλακας και ένας κοινοτικός υπάλληλος του χωριού που είχαν πάει για κυνήγι στην ορεινή Περιστεριά με υποκίνηση του Αργύρη Κρόκου, συνελήφθησαν και εκτελέστηκαν στις 3 Οκτωβρίου 1941 από αντάρτες.
Μέχρι τις 2 Οκτωβρίου κανείς Βούλγαρος δεν τόλμησε να πλησιάσει στα Κύργια, επειδή οι βάσεις και η πλειοψηφία των ανταρτών βρίσκονταν στα ορεινά της περιοχής αυτής. Στις 3 Οκτωβρίου ο Βούλγαρος διοικητής της Αστυνομίας της Δράμας μαζί με έναν κοινοτικό υπάλληλο και έναν αστυνομικό κατευθύνθηκε με αυτοκίνητο προς τα Κύργια για ανίχνευση, αλλά στην είσοδο του χωριού μία ομάδα ανταρτών (Χαράλαμπος Λαζός, Ηρακλής Μελετιάδης, Δεληγιάννης Παπαδόπουλος, Στέφανος Παπαδόπουλος, Περικλής Γκοτζαμάνης και Χρήστος Γκοτζαμάνης) με επικεφαλής τον Μανώλη Ζεϊμπέκη τους έστησε ενέδρα, οι τρεις Βούλγαροι σκοτώθηκαν και μόνον ο οδηγός του αυτοκινήτου κατάφερε να σωθεί.
Την ημέρα αυτή βουλγαρικό αεροπλάνο βομβάρδισε τα Κύργια αναγκάζοντας τους κατοίκους τους να καταφύγουν στο βουνό. Και την επόμενη ημέρα, 4 Οκτωβρίου, συνεχίστηκε ο βομβαρδισμός του κεντρικού συνοικισμού των Κυργίων με αποτέλεσμα να καταστραφούν από πυρκαγιά περίπου 200 σπίτια και μαγαζιά.
Ακόλουθα, Βούλγαροι στρατιώτες εισέβαλαν στα Κύργια, σκότωσαν όσους απέμειναν στο χωριό, λεηλάτησαν τα σπίτια και έπειτα απόσπασμα Βουλγάρων σκότωσε ομάδα ηλικιωμένων στο Πολύπετρο.
Στις 4 Οκτωβρίου στο Καράορμαν εκτελέστηκαν από τους Βουλγάρους άνδρες των Κυργίων, οι οποίοι παραδόθηκαν μαζί με γυναικόπαιδα νομίζοντας ότι δεν θα τους σκοτώσουν.
Στις 6 Οκτωβρίου οι Βούλγαροι ειδοποίησαν τους κρυμμένους στο βουνό Κυργιώτες ότι δόθηκε αμνηστία και μετά την επιστροφή τους αρκετοί από αυτούς συνελήφθησαν και στάλθηκαν στις φυλακές της Δράμας.
Επίσης, στις 20 Μαρτίου 1942 ο συλληφθείς από τους Βούλγαρους αντάρτης Κυριάκος Γεωργόπουλος εκτελέστηκε με λιθοβολισμό στην πλατεία των Κυργίων, τον Απρίλιο του έτους αυτού οι Ιορδάνης Σαββίδης, Στέλιος Ροδίτης και Μανώλης Σαμπάνης εκτελέστηκαν με βασανιστήρια στην περιοχή των Κυργίων και την 1η Ιουνίου του έτους αυτού επίσης εκτελέστηκε στη Δράμα, σύμφωνα με απόφαση του βουλγαρικού Στρατοδικείου Ξάνθης, ο πρωτεργάτης της Εξέγερσης της Δράμας στα Κύργια Αργύρης Κρόκος. Συνολικά οι Κυργιώτες που εκτελέστηκαν ή δολοφονήθηκαν με ξυλοδαρμό από τους Βουλγάρους κατά τη διάρκεια ή και μετά την Εξέγερση της Δράμας ήταν 144 άτομα, στην Αγορά υπήρξαν 3 θύματα, στον Αίγειρο εκτελέστηκε 1 γεωργός και 4 θύματα είχε η Περιστεριά.
Ανάμεσα στον Άγιο Αθανάσιο και στο Κεφαλάρι, 1 χλμ. από τον Άγιο Αθανάσιο και 500 μ. από τις πηγές της Βοϊράνης, εντοπίστηκαν μέλη και κεραμικά όστρακα που αποδεικνύουν την ύπαρξη του αρχαίου –θρακικού και μακεδονικού– οικισμού της Βοϊράνης.
Ο Μερτζίδης αναφέρει αυθαίρετα ότι η Μπόριανη ονομαζόταν Απολλωνία κατά την αρχαιότητα και μέχρι το 12ο μ.Χ. αιώνα, οπότε μετονομάστηκε σε Βοϊράνη και στη συνέχεια Μπόριανη από τους Τούρκους, εμπλέκοντας ουσιαστικά την πιερική παράλια Απολλωνία με τη μυγδονική μεσόγεια Απολλωνία και την «Απολλωνία» στην περιοχή της Βοϊράνης.
Επειδή δεν υπάρχουν πηγές που να αναφέρονται στη Βοϊράνη κατά την αρχαία (θρακική και μακεδονική), τη ρωμαϊκή ή τη βυζαντινή περίοδο, αν και τη συνεχή κατοίκηση κατά τη διάρκεια αυτών των περιόδων επιβεβαιώνουν αρχαιολογικά ευρήματα, πιθανολογείται (σύμφωνα με την προφορική παράδοση και τις αφηγήσεις των πρώτων Ελλήνων προσφύγων το 1922) ότι η ονομασία του οικισμού ήταν Βοϊράνη και από τους Τούρκους έγινε Boyran (=Μπόριανη) αλλά και ότι η λέξη Βοϊράνη παρέπεμπε στη βοή των ρεόντων νερών (βοή + ρέω) από τις πηγές.
Ο όρος Μπόριανη αναφέρεται το 17ο αιώνα σε χειρόγραφο της Μονής της Παναγίας της Αχειροποιήτου του Παγγαίου: Ἐμπώργιανη (φ. 74), μπόριανη (φ.77v). Μετά την απελευθέρωση της περιοχής της Δράμας από τον Ελληνικό Στρατό το 1913, η Μπόριανη αποτέλεσε κοινότητα το 1922 και μετονομάστηκε σε Άγιος Αθανάσιος το 1927.
Παλαιοχριστιανικά κιονόκρανα από τη Βασιλική Β΄ των Φιλίππων βρέθηκαν στον Άγιο Αθανάσιο (στην παλαιά ενοριακή εκκλησία της Αγίας Παρασκευής). Το 1971 σε ανασκαφή που διενεργήθηκε κοντά στις Πηγές Βοϊράνης, ανάμεσα στον Άγιο Αθανάσιο και το Κεφαλάρι, αποκαλύφθηκε κτιριακό συγκρότημα το οποίο χρονολογείται στο δεύτερο μισό του 5ου μ.Χ. αιώνα.
Το τμήμα του κτιρίου –ανήκε πιθανόν σε πλούσια έπαυλη– που αποκαλύφθηκε περιλάμβανε ληνούς (πατητήρια για το πάτημα των σταφυλιών) και αποθήκες με πιθάρια στο ισόγειο του κτίσματος. Το ψηφιδωτό δάπεδο που το 1980 καθαρίστηκε, συντηρήθηκε και τοποθετήθηκε μπροστά στην είσοδο του Μουσείου των Φιλίππων προερχόταν από τον πρώτο όροφο αυτού του συγκροτήματος.
Κατά τη διάρκεια της Τουρκοκρατίας ο Άγιος Αθανάσιος, όπως και το Δοξάτο, αναπτύχθηκε λόγω της καπνοκαλλιέργειας. Έλληνες από την Ήπειρο είχαν εγκατασταθεί στον Άγιο Αθανάσιο (Μπόργιανη) ήδη από τα τέλη του 19ου αιώνα και μετά την ανταλλαγή των προσφύγων το 1922/3 και την αναχώρηση των Τούρκων κατοίκων της κωμόπολης στην κωμόπολη εγκαταστάθηκαν Έλληνες πρόσφυγες από την Ανατολική Θράκη (Σαράντα Εκκλησιές, Κεσσάνη, Γέννα, Σαρακίνα), την Ανατολική Ρωμυλία (Μπογιαλίκ), τον Πόντο (Κερασούντα, Μπάφρα, Τραπεζούντα) και τη Μικρά Ασία.
Κατά την Εξέγερση του 1941 επίθεση ανταρτών πραγματοποιήθηκε κατά του κοινοτικού καταστήματος και του Βούλγαρου κοινοτάρχη στον Άγιο Αθανάσιο. Οι κάτοικοι της κωμόπολης την εγκατέλειψαν λόγω της άφιξης βουλγαρικού αποσπάσματος, αλλά 8 άτομα συνολικά από τον Άγιο Αθανάσιο εκτελέστηκαν τις μέρες εκείνες και τον Ιούνιο του 1942 από τις βουλγαρικές αρχές.
Η ιστορία της περιοχής της Δράμας χωρίζεται σε πέντε περιόδους: προϊστορική (50000-700 π.Χ.), αρχαία (700-146 π.Χ.), ρωμαϊκή (146 π.Χ.-324 μ.Χ.), βυζαντινή (324-1383 μ.Χ.) και νεότερη (1383-σήμερα).
Τα πρώτα ίχνη ανθρώπινης παρουσίας στα όρια του σημερινού νομού Δράμας εντοπίζονται στη Μέση Παλαιολιθική Εποχή (50000 π.Χ.), πρόκειται για νομάδες κυνηγούς στις περιοχές του Σπηλαίου των πηγών του Αγγίτη (Μααράς), του Βώλακα, των Ποταμών και του Αρκουδορέματος.
Θέσεις οικισμών Μέσης και Ύστερης Νεολιθικής Εποχής (5500-3000 π.Χ., πρώτοι γεωργοί και κτηνοτρόφοι) και της Εποχής του Χαλκού (3000-1050 π.Χ.) έχουν εντοπιστεί σε: Άνω Συμβολή, Δοξάτο (Δοξάτ Τεπέ), Δράμα (Αρκαδικός), Καλαμπάκι (Καλαμπάκ Τεπέ, Συκιά), Καλλίφυτο, Καλό Αγρό, Κεφαλάρι, Κουδούνια (SOFTEX), Μεγαλόκαμπο, Μικρόκαμπο (Γκέρανι), Μυλοπόταμο (χωριό, Μπουνάρ Μπασί, Ζωοδόχος Πηγή), Νικηφόρο, Ξηροπόταμο (Προφήτης Ηλίας), Πετρούσα (Μικρή και Μεγάλη Τούμπα), Πλατανιά, Ποταμούς (Εσκί Μπόροβο), Σιταγρούς και Φιλίππους (Ντικιλί Τας).
Θέσεις της Εποχής του Σιδήρου (1050-700 π.Χ.) εντοπίστηκαν στην Εξοχή, στο Μικρόκαμπο (Γκέρανι) και στην Πλατανιά.
Στην πεδιάδα ανάμεσα στο Στρυμόνα και το Νέστο και από τη λίμνη Κερκινίτιδα μέχρι το Παγγαίον όρος κατοικούσε το θρακικό –η σημερινή Ανατολική Μακεδονία ήταν τμήμα της αρχαίας Θράκης– φύλο των Ηδωνών.
Στις αρχές του 7ου π.Χ. αιώνα άρχισε ο αποικισμός της Θάσου και των παραλίων της σημερινής Μακεδονίας από τις πόλεις της Νότιας Ελλάδας, ενώ οι πολιτιστικές σχέσεις των θρακικών φύλων με τη Θάσο και τις αποικίες της συνεχίστηκαν και με τους Αθηναίους κατά την κλασική εποχή (Εννέα Οδοί-Αμφίπολη).
Ο Φίλιππος Β΄ της Μακεδονίας κατέλαβε την περιοχή το 356 π.Χ., την ενσωμάτωσε στο βασίλειο της Μακεδονίας, εκμεταλλεύτηκε τα μεταλλεία του Παγγαίου και με τα αποθέματα χρυσού προχώρησε στην έκδοση χρυσών στατήρων.
Οικισμοί των αρχαϊκών, κλασικών και ελληνιστικών χρόνων (ιστορικοί χρόνοι) εντοπίστηκαν σε: σπήλαιο πηγών Αγγίτη, Άγιο Αθανάσιο, Αγορά Κυργίων, Αδριανή, Άνω Συμβολή, Αργυρούπολη, Βαθύλακκο, Γραμμένη, Δασωτό, Δοξάτο, Δράμα, Καλαμπάκι, Καλαμώνα, Καλή Βρύση, Καλλιθέα, Καλλίφυτο, Καλό Αγρό, Κεφαλάρι, Μακρυπλάγι, Μαρμαριά, Μικρομηλιά, Μικρόπολη, Ξηροπόταμο, Πετρούσα, Πλατανιά, Ποταμούς, Προσοτσάνη, Πύργους, Σιταγρούς, Χαριτωμένη, Χωριστή.
Τα σημαντικότερα ευρήματα αυτής της περιόδου είναι ο θησαυρός των 860 αργυρών νομισμάτων του Φιλίππου Β΄ από τους Ποταμούς και το ιερό του Διονύσου στην Καλή Βρύση (χρονολογείται στους ελληνιστικούς χρόνους). Η πόλη της Δράμας των ιστορικών χρόνων χρονολογείται στον 4ο π.Χ. αιώνα.
Κατά τους ρωμαϊκούς χρόνους η Δράμα αποτέλεσε κώμη (vicus) της λατινικής αποικίας των Φιλίππων –ιδρύθηκε μετά τη μάχη των Φιλίππων το 42 π.Χ.
Τα ευρήματα της ρωμαϊκής εποχής –μιλιάριο από το Καλαμπάκι, ρωμαϊκή επιγραφή στην οποία αναφέρεται η ύπαρξη πανδοχείου στη Μαυρολεύκη και γέφυρα που σωζόταν μέχρι το 1937 στη Μαυρολεύκη– αποκαλύπτουν ότι η Εγνατία οδός στην πορεία της από την Αμφίπολη προς τους Φιλίππους περνούσε από τη βόρεια πλευρά του Παγγαίου και από την περιοχή Καλαμπακίου-Μαυρολεύκης.
Η περιοχή της Δράμας, με θρησκευτικό και διοικητικό κέντρο τους Φιλίππους, αποτέλεσε τμήμα της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας (324-1453 μ.Χ.). Την περιοχή λεηλάτησαν οι Ούννοι (435-447), οι Οστρογότθοι (471-473) και οι Βούλγαροι (Συμεών 893-927 και Σαμουήλ 976-1014) κατά την πρωτοβυζαντινή (324-565) και τη μεσοβυζαντινή (565-1081) περίοδο.
Η πόλη της Δράμας αναφέρεται αρχικά από τον Εβραίο Βενιαμίν από την Τουδέλη της Ισπανίας (1159-1173, αναφέρει ότι στην πόλη κατοικούσαν 140 Εβραίοι) και από το Βυζαντινό ιστορικό Νικήτα Χωνιάτη (αναφέρει ότι την περίοδο 1185-1191 στην πόλη διέμενε ο πρώην σεβαστοκράτορας Αλέξιος Κομνηνός).
Στη Δράμα παρέμειναν επίσης ο κουροπαλάτης Αλέξιος Μανιάκης κατά το 12ο αιώνα και η σύζυγος του Βυζαντινού αυτοκράτορα Ανδρόνικου Β΄ Παλαιολόγου (1282-1328) Ειρήνη Παλαιολογίνα κατά το πρώτο μισό του 14ου αιώνα (αναφορά από τον Βυζαντινό ιστορικό Νικηφόρο Γρηγορά).
Το πολίχνιον ή κάστρον της Δράμας και η περιοχή της καταλήφτηκε από τους Λατίνους της Δ΄ Σταυροφορίας λίγους μήνες μετά από την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης τον Απρίλιο του 1204 και τη μεταφορά της πρωτεύουσας της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας στη Νίκαια της Μικράς Ασίας.
Το 1223/4 όμως ο δεσπότης της Ηπείρου Θεόδωρος Άγγελος Κομνηνός Δούκας (1215-1230) κατέλαβε την πόλη της Δράμας και διοικητής-επίτροπος της πόλης ορίστηκε ο Γεώργιος Κίνναμος (1224/5-1230).
Το 1230 η περιοχή της Δράμας καταλαμβάνεται από τους Βουλγάρους, αλλά το 1245/6 την κατέκτησε ο αυτοκράτορας της Νίκαιας (1204-1261) Ιωάννης Γ΄ Βατάτζης (1222-1254) και μετά την ανάκτηση της Κωνσταντινούπολης στις 25 Ιουλίου 1261 από το στρατό της Αυτοκρατορίας της Νίκαιας αποτέλεσε τμήμα της αναγεννημένης Βυζαντινής Αυτοκρατορίας.
Ο μόνος γνωστός Βυζαντινός διοικητής της πόλης κατά την παλαιολόγεια περίοδο (1261-1453) ήταν ο Λέων Καλόγνωμος, προκαθήμενος Δράμας (1317-1322, αναφέρεται σε έγγραφα του Αγίου Όρους και σώζεται σφραγίδα του).
Ο αυτοκράτορας Ιωάννης Στ΄ Καντακουζηνός (1347-1354) αναφέρει τη Δράμα περιγράφοντας κινήσεις στρατευμάτων στα τέλη του 1327 και τις αρχές του 1328 κατά τη διάρκεια του εμφυλίου πολέμου Ανδρόνικου Β΄ Παλαιολόγου-Ανδρόνικου Γ΄ Παλαιολόγου (1321-1328) και την άνοιξη του 1342 κατά τη διάρκεια του εμφυλίου πολέμου ανάμεσα στον ίδιο τον Καντακουζηνό και τον Ιωάννη Ε΄ Παλαιολόγο (1341-1347), αναφέρει επίσης και την κώμη Κωδωνιανή (Κουδούνια).
Το 1345 ο ηγεμόνας της Σερβίας Στέφανος Δουσάν (1331-1355) κατέλαβε την Ανατολική Μακεδονία (τις Σέρρες στις 25 Σεπτεμβρίου 1345) εκτός από τη Χριστούπολη (Καβάλα). Κατά τη διάρκεια της σερβικής παρουσίας στη Δράμα (1345-1371) διοικητής της πόλης ήταν ο Σέρβος καίσαρας Βοΐχνας.
Μετά τη μάχη του Έβρου στις 26 Σεπτεμβρίου 1371, όπου οι Τούρκοι νίκησαν τους Σέρβους, ο Βυζαντινός διοικητής της Θεσσαλονίκης δεσπότης Μανουήλ Παλαιολόγος κατέλαβε την Ανατολική Μακεδονία, αλλά το 1383 οι Τούρκοι κατέλαβαν την περιοχή (τις Σέρρες στις 19 Σεπτεμβρίου 1383).
Μετά την τουρκική κατάκτηση της Δράμας, η πόλη εποικίστηκε από Τούρκους από τη Μικρά Ασία. Στα τέλη του 17ου αιώνα (1667) ο Τούρκος περιηγητής Εβλιγιά Τσελεμπί περιέγραψε την πόλη της Δράμας, ενώ ο γνωστότερος διοικητής της πόλης υπήρξε ο Μαχμούτ Δράμαλης πασάς (1780-1822).
Η οικονομική ακμή της πόλης κατά τους 17ο και 18ο αιώνες στηρίχτηκε στην καλλιέργεια του ρυζιού και του βαμβακιού και το 19ο αιώνα στην καλλιέργεια του καπνού. Από το 1902 μέχρι το 1910 Μητροπολίτης Δράμας ήταν ο Εθνομάρτυρας Άγιος Χρυσόστομος Καλαφάτης (1868-1922).
Η πόλη και η περιοχή της Δράμας καταλήφτηκαν από τους Βουλγάρους τον Οκτώβριο του 1912 κατά τον Α΄ Βαλκανικό Πόλεμο, αλλά ελευθερώθηκαν από τον ελληνικό στρατό την 1η Ιουλίου 1913 κατά το Β΄ Βαλκανικό Πόλεμο.
Ακολούθησε δεύτερη βουλγαρική κατοχή την περίοδο 1916-1918 κατά τη διάρκεια του Α΄ Παγκοσμίου Πολέμου και τρίτη βουλγαρική κατοχή 1941-1944 κατά τη διάρκεια του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου.
Το βράδυ της 28ης προς την 29η Σεπτεμβρίου 1941 ομάδες ανταρτών των κατοίκων της Δράμας και χωριών του νομού επιτέθηκαν σε κοινοτικά καταστήματα και αστυνομικούς σταθμούς των βουλγαρικών δυνάμεων κατοχής, αλλά ακολούθησε η Σφαγή της Δράμας.
Η Εξέγερση της Δράμας ήταν από τα πρώτα κινήματα των λαών της Ευρώπης κατά του Άξονα και οργανώθηκε από την Κομματική Οργάνωση Δράμας του ΚΚΕ. Στις 14 Σεπτεμβρίου 1944 η περιοχή της Δράμας απελευθερώθηκε από τις δυνάμεις του ΕΑΜ-ΕΛΑΣ.